Tıkanıklığa Bağlı Olmayan (Nonobstrüktif ) Azospermi

Menide (ejakülatta) hiç sperm olmaması haline azospermi adını vermekteyiz. Testisin kendisine ait sperm üretimindeki problemler azosperminin ensık karşılaşılan (%60-70) nedenidir. Sperm üretim bozukluğu ayrıca hipofiz bezinden salgılanan hormonların eksikliğinden (Hipogonadotropik hipogonadizm) de  kaynaklanabilir. Bu durumlara tıkanıklığa bağlı olmayan azospermi veya non-obstrüktif azospermi (NOA) adını vermekteyiz. En sık karşılaşılan sperm üretim bozukluğuna yol açan nedenlerin başında inmemiş testis ve buna bağlı geçirilen indirme operasyonları gelmektedir. Ayrıca çocuk yaşta geçirilen kanser hastalıkları ve tedavileri, erişkin çağda geçirilen kabakulak orşiti sperm üretim bozukluğuna yol açabilir. Azospermik erkeğin Üroloji uzmanı tarafından muayenesi şu nedenlerle önem taşır:

1-Hayatı tehdit edici olabilecek testis tümörü,  

2-sperm kanallarının yokluğu gibi doğumsal anomalilerin tespiti, 

3- Varikosel gibi düzeltilebilir anatomik bozuklukların tespiti

Sperm üretiminden sorumlu hormonlar veya genetik açıdan incelemeler ürolojik muayene sonrasında gerekli durumlarda istenmelidir. Değerlendirmeler sonrası elde edilen veriler gerek testisten sperm elde etme başarısı, gerekse tüp bebek uygulamalarındaki başarı açısından çiftlerin bilgilendirilmesinde yararlar sağlar. 

Genel olarak üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkeklerde FSH hormonunda yükseklik, erkeklik hormonu seviyeleri normal veya normalin altındadır.  Testis boyutları genellikle 8-10 mL civarında normalden küçük olduğu görülür. Ancak bazı durumlarda (patolojik olarak matürasyon arresti olan erkeklerde) FSH değerleri normal sınırlarda ve testis boyutları normal (20 mL) sınırlarda görülebilir.  

Kanda bakılan hormon analizleri nelerdir ve tedavisinde nasıl yol gösterir?

Azospermik erkeklerin genel fizik muayenelerinden sonra genellikle FSH ve erkeklik hormonu seviyelerinin kanda ölçümü istenir. Ancak bazı özel durumlarda (jinekomasti, erkeklik hormonunun düşük çıkması) prolaktin ve LH da bakılabilir. NOA durumunda çoğunlukla kanda FSH düzeyi yükselmiştir. Buna rağmen FSH’nın yükselmediği normal seviyelerde olduğu bazı erkeklerde de sperm üretim bozukluğuna rastlanabilir. Bu erkeklerde çoğunlukla testis boyutları normaldir ve testis içerisinde sperm üreten hücrelerin belli aşamaya ulaşıp sperm haline gelmediklerini görülmektedir (patolojide maturasyon arresti denilen durum). Sperm yapımı ne kadar bozulmuşsa FSH değerinin o kadar yükseldiği düşünülür. Geçmiş yıllarda FSH’nın normal değerinin 2-3 katı kadar yükselmesinin o kişide hiç sperm bulunmayacağının bir göstergesi olabileceği öne sürülmüştür. Ancak yeni ameliyat teknikleri ile edindiğimiz tecrübelerimizle artık biliyoruz ki, FSH değeri ne kadar yüksek olursa olsun sperm bulma imkanı vardır. 2009 yılında 792 sperm üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkek üzerinde yapılan araştırmada, FSH değerinin mikro TESE operasyonunda sperm bulma başarısı üzerinde etkisinin olmadığı gösterildi. Bu yapılan çalışmada FSH değeri 15'in altında olan erkeklerde mikro TESE ile sperm bulma başarısı, FSH değeri 15'in üzerinde olan erkeklerden daha düşük olduğu görüldü (bkz.https://emrebakircioglu.com/blog/azospermik-erkekte-fsh-yuksekliginin-klinik-uygulamada-anlami-nedir) New York Cornell Üniversitesinde yapılmış olan bu çalışma en çok okunan makale olarak Fertility and Sterility dergisinde 75. yıl için çıkarılan Ocak 2019 sayısında yeniden basılmıştır. Neticede FSH yüksek olan erkeklerde herhangi bir tedaviye gerek olmadan mikro TESE operasyonu ile sperm bulma başarısının olabileceği 2009 yılında gösterilmiştir.  

Üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkekte Ejakülatta Sperm Çıkışı Görülür mü?

%15-20 oranında daha önce azoospermia teşhis edilmiş olan erkeklerde zaman zaman az sayıda da olsa sperm çıkışı olduğu tespit edilebilir. Cryptozoospermia (Kriptozoospermi), virtual azoospermia veya şiddetli OAT gibi adlandırılan bu durumun tespiti için aralıklı olarak semen analizi ve santrifüj sonrasına bakmak gerekir.

Üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkekte FSH ve erkeklik hormonu değeri normalin altında ise ne düşünülür?

Hormon eksikliğine bağlı sperm yapım bozukluğunu düşündürür ve diğer hormon tetkikleri, fizik muayene ile teşhis konulur (hipogonadotropik hipogonadizm). Hipogonadotropik hipogonadizm teşhis edilen erkeklerin hipofiz hormonları tedavisi yoluyla ejakülatta sperm çıkışını ve bazı erkeklerde doğal yolla eşlerinin gebe kalma şansı vardır. 2007 yılında yaptığımız çalışmada hipogonadotropik hipogonadizmli erkeklerde medikal tedavi ve ICSI sonuçlarımızı bildirdik (bkz. https://emrebakircioglu.com/blog/hipogonadotropik-hipogonadizm) 

FSH değerinin normal sınırlar içerisinde olması sperm yapımının normal olduğunu gösterir mi?

Hayır. Normal FSH testisin içerisinde sperm yapımının normal olduğunu göstermez, TESE de sperm bulma açısından belirteç değildir. FSH değerinin normal olduğu bazı erkeklerde sperm üretim varlığını testis biyopsisi ile  anlayabiliyoruz.

Her Azospermik Erkekte Hormon Tedavisi Faydalı mı?

Amerikan Üreme Sağlığı ve Avrupa Üroloji Derneği’nin 2019 yılında yayınlanan azospermi kılavuzunda FSH yüksekliği olan azospermik erkeklerde hormon ilaçları ile sperm çıkışının sağlanmadığı ve MikroTESE ile sperm bulma başarısını arttırmadığını bildirdi. Bu nedenle FSH değerleri yüksek olan azospermik erkeklerde fayda sağlamadığı için hormon tedavileri tavsiye edilmemektedir.

Azospermi tespit edilen erkekte genetik testler gerekli midir?

Üretim bozukluğuna bağlı azospermi düşünülen tüm erkeklere Periferik karyotip analizi (kromozom analizi) ve Y mikrodelesyon testi bakılmalıdır. Vas deferens yokluğu tespit edilmişse öncelikle eşinde (kadında) veya her ikisinde kistik fibrosis mutasyonu olup olmadığı araştırılmalıdır.

Azospermi tespit edilen erkekte en sık görülen genetik anomaliler nelerdir?

Üretim bozukluğuna bağlı azospermi olan erkeklerde en sık karşılaştığımız genetik bozukluk Klinefelter Sendromudur (47,XXY). Üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkeklerin yaklaşık %10-15'inde Klasik 47,XXY veya mozaik 46,XY/47,XXY Klinefelter Sendromu görülür. Daha düşük oranlarda, 47,XYY veya 46,XX sendromu görülmektedir. Kromozomal yapısal bozuklukluklar olan Translokasyon veya inversiyon adı verilen durumları da karyotip analizi (kromozom analizi) ile tespit edebiliriz (bkz https://emrebakircioglu.com/klinefelter-sendromu-nedir). 

Azospermik (NOA) erkeklerde testiste sperm yapımını gösteren genetik bir test var mı?

Günümüzde Y mikrodelesyonunda bazı genlerin (AZFa ve AZFb bölgelerindeki genler) tamamının kaybı durumu dışında hiçbir test veya görüntüleme yöntemi ile testiste sperm yapımı olup olmadığını göstermez. TESE operasyonu ile testis dokusunda sperm araştırılması yapılarak kesinlik kazanır. AZFc bölgesindeki genlerin kısmı veya tamamında kayıp varsa, mikro TESE operasyonu ile azospermik erkeklerde %50-70 olasılık ile sperm testis dokusunda bulunabilmektedir. Kliniğimizde santrifüj sonrasında oluşan çökelekte dikkatli araştırma sonrası pek çok AZFc delesyonu olan erkekte ejakülatta da sperm bularak, ICSI yönteminde ejakülat spermlerinin kullanılması ile çocuk sahibi olmalarını sağlayabiliyoruz. 

AZFb bölgesi delesyonuna bağlı azospermik erkeklerde sperm çıkışı olabilir mi? 

AZFb bölgesi kayıplarında yakında yapılan bir makalede ejakülatta sperm az sayıda çıkabildiği bunun nedeninin ise yapılan testte çok az bölgenin taranması olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle AZFb bölgesi genlerinde delesyong (kayıp) varsa daha geniş panelle bu bölgedeki genleri tarıyoruz. Eğer kısmi bir kayıp varsa ve azospermi mevcut ise mikro TESE operasyonu ile testis dokusunda sperm araştırma işlemini öneriyorum.
Y mikrodelesyon testinde bakılan gen bölgeleri (şematik gösterim)

İlk Mikro-TESE’de sperm bulunamayan erkeklerde ikinci Mikro-TESE operasyonunda sperm bulunulabilir mi?

Dışarı sperm çıkışı olmayan erkeklerde testis dokusundan sperm elde etme yönteminde ilk denemesi başarısız olduğunda, ikinci Mikro-TESE denemesinde sperm bulunup bulmayacağı en çok merak edilen sorulardan biridir. Azospermik erkeklerde mikro-TESE operasyonu geçiren erkeklerin geriye dönük bilgilerini araştırarak bu soruya cevap vermek istedik. İlk kez Avrupa Üreme Sağlığı (ESHRE) 2020 sanal toplantısında sunduğumuz bu çalışmamız, Amerikan Üreme Sağlığı (ASRM) Dergisi Fertility and Sterility’nin Nisan 2021 sayısında yayınlandı. Bu yayın Tıp literatüründe şu ana kadar yayınlanmış en geniş vaka serisidir. 

İlk Mikro-TESE operasyonunu başka merkezde olan ve sperm bulunamayan 125 erkekte, ikinci Mikro-TESE operasyonunu yaptığımız azospermik erkeklerin dosyalarını inceledik. Daha önce sperm bulunmayan erkeklerin 23’ünde (%18,4) sperm bulunduğunu tespit ettik. Çalışmamızda en fazla sperm bulma başarısı, Klinefelter sendromuna bağlı azospermik erkeklerde bulundu. 14 Klinefelter sendromlu erkeğin ilk Mikro-TESE operasyonunda sperm bulunamazken ikinci Mikro-TESE operasyonunda 7’sinde (%50) sperm bulundu. Diğer gruplardaki erkeklerde sperm bulma başarısı Tablo’da gösterilmiştir:

Tablo. Azoospermi nedenleri ve ikinci mikro-TESE’de sperm bulma başarısı

İkinci mikro-TESE öncesi ilaç kullanımı sperm bulma başarısını arttırdı mı?

 ikinci operasyon öncesinde ilaç (hormon tedavisi) kullandığımız erkeklerle, tedavi kullanılmayan erkeklere oranla sperm bulma başarısının artmadığını gördük. 

Varikosel varlığı veya varikosel operasyonu geçirmiş olanlarda sperm bulma başarısı arttı mı?

İkinci operasyonda sperm bulma başarısının geçirilmiş varikosel operasyonunu hikayesi olanlarda veya varikosel varlığının sonucu etkilemediğini gördük. Teknik imkanlar, ilk operasyonu yapan doktorun operasyon tekniği ve tecrübesi veya embriyoloji laboratuvarı tecrübesinin ilk operasyonda sperm elde edilmemesinde etken olabileceği makalede tartışılmıştır.

Sonuç olarak çalışmamız, bugüne kadar tıp literatüründe ilk Mikro-TESE operasyonunda sperm bulunamayan ve ikinci kez Mikro-TESE operasyonuna sperm bulma başarısı ile ilgili çalışmadır. Çalışmamızda elde ettiğimiz klinik verilerin analizinde sperm bulma başarısı gösterdiğimiz erkeklerde FSH, erkeklik hormonu değerlerinin sperm bulma açısından belirteç olmadığını ancak testis boyutları daha küçük olan (ortalama 8 ml) erkeklerin normale yakın testis boyutlarında olanlara göre sperm bulma başarısının anlamlı olarak arttığını bildirdik.