Kromozom nedir?
Kromozomlar, canlı hücrelerinin çekirdeğinde bulunan iplik benzeri yapılardır. Her kromozom, protein ve tek bir DNA molekülünden yapılır. Ebeveynlerden çocuklara geçen DNA, her canlı türünü benzersiz yapan özel aktarımlar içerir. İnsanlarda 23 kromozom çifti, toplamda 46 kromozom bulunmaktadır. Cinsiyet kromozomu (eşey kromozomu) olarak bilinen bir çift kromozom, diğerlerinden farklıdır. Kadın hücrelerinde iki X kromozomu varken, erkeklerde bir X ve bir de Y kromozomu vardır. Kadınlarda kromozom sayısı 46,XX ve erkeklerde kromozom sayısı 46,XY olarak gösterilir.
Cinsiyet kromozomlarının fazla sayıda olması ciddi sorunlara neden olabilir. Klinefelter sendromu doğuştan yani genetik olarak kromozom sayısal bozukluğudur; bir ‘X’ kromozomunun fazladan olması nedeniyle kromozom sayısı 47,XXY olarak gösterilir. Fiziksel özelliklerde normal erkekten farklar ve testis gelişiminde bozulmalar, sperm üretiminde sorunlar ile karakterize bir durum olan Klinefelter sendromu doğuştan yani genetik olarak kromozom sayısal bozukluğudur.
Klinefelter sendromu (47,XXY) nedir?
Klinefelter sendromu, erkeklerde fazla bir ‘X’ kromozomunun bulunması sonucunda olarak ortaya çıkan durumdur. Dr. Harry Klinefelter tarafından 1942 yılında tanımlanmıştır ve onun adıyla anılmaktadır. Ancak bu hastalığın genetik bozukluk olduğu 17 yıl sonra anlaşılmıştır. 1959 yılında Patricia A. Jacobs ve J.A. Strong tarafından ilk kez bir hastada karyotip analizi yapılarak ekstra X kromozomuna bağlı genetik hastalık (47,XXY) olduğu gösterilmiştir.
Erkeklerde bulunan X ve bir Y kromozomu, kişinin üreme sağlığının ve cinsel özelliklerinin geliştirmesine yardımcı olur. Klinefelter sendromunda çoğunlukla klasik tipte bir X kromozomundan kaynaklanmaktadır (47,XXY). En yaygın XXY mozaiği olan kromozom sayısının değişimleri olabilir. Bu varyasyonda, erkeğin vücudundaki hücrelerin bazıları ek bir X kromozomuna sahiptir ve geri kalanı normal XY kromozom sayısına sahiptir (46,XY ve 47,XXY mozaizm). Ekstra kromozom içeren hücrelerin yüzdesi, durumdan duruma değişir.
Klinefelter sendromu, insanda en sık görülen kromozom sayısal bozukluklarından biridir ve toplumda yenidoğan her 1000 bebekten 1’nde görülebilir. Ek cinsiyet kromozomu, yumurta veya sperm oluşumu sırasında rastgele gerçekleşen bir hatadan kaynaklanır. Bu hatanın yarısı sperm oluşumunda meydana gelirken, geri kalanı ise yumurta gelişimindeki hatadan kaynaklanmaktadır
Klinefelter sendromu belirtileri nelerdir?
Klinefelter sendromu (47,XXY) genellikle doğumda teşhis edilemez. Bu sendroma sahip bebekler sağlıklı ve normal görünür. Nadiren küçük penis, inmemiş testisler veya üretranın uç yerine penisin alt tarafında bulunması gibi belirtiler görülebilir.
Çocukluk çağında Klinefelter sendromu belirtilerinin ortaya çıkması değişkenlik gösterebilir. Birçok erkekte, çocukluk döneminde hiçbir Klinefelter sendromu belirtisi mevcut olmamakla birlikte, çoğu belirtinin görülebildiği kişiler de bulunabilir.
Çocukluk çağında bazı çocuklarda görülebilen belirtiler şöyledir:
- Konuşma ve yürüme becerilerinde gecikme
- Odaklanma güçlüğü
- Yetersiz motor gelişimi veya koordinasyon
- Yorgunluk
- Azalmış kas kuvveti
Beklenen fiziksel değişiklikler çocukluk döneminde gerçekleşmediğinde, Klinefelter sendromu sıklıkla ergenlikte teşhis edilir.
Ergenlik çağında meydana gelen belirtiler şunlardır (bu belirtilerin varlığı kişiden kişiye farklılıklar gösterebilir ancak testis boyutları tüm Klinefelter sendromlu erkeklerde 3-4 mL aşamaz):
- Küçük testisler,
- Yüz, kasık ve koltuk altında kıllanmada azlık
- Zayıf kas gelişimi
- Göğüslerde büyüme (jinekomasti)
- Karın, kalça ve bel bölgesinde yağ dokusu artışı
- Vücudun uzunluğuna kıyasla orantısız şekilde uzun kollar ve bacaklar
- Geniş pelvis
- Uzun boy
- Zayıf konsantrasyon
- Cinsel fonksiyon bozuklukları
- Düşük ruh hali veya depresyon
Klinefelter sendromu neden olur?
Klinefelter sendromunun nedeni genetik olsa da kalıtsal değildir. İnsanlarda cinsiyeti belirleyen iki cinsiyet kromozomundan ve diğer faktörleri belirleyen 44 kromozomdan oluşan 46 çift kromozom vardır. Anne daima bir X kromozomu sağlar. Eğer baba bir Y kromozomu sağlarsa çocuk erkek olacaktır. Ancak, Klinefelter sendromlu bir çocuğun ek bir X kromozomu vardır. Bu duruma, döllenmiş yumurtadaki bir hata veya embriyo büyüdükçe bölünen hücrelerin neden olduğu düşünülmektedir.
Klinefelter sendromu klasik olarak 47,XXY karyotipli olsa da, ek X kromozomları (XXXY, XXXXY) veya ilave X ve Y kromozomları (XXYY) içerebilen değişken karyotipler vardır.
Klinefelter sendromu özellikleri nelerdir?
Klinefelter sendromlu erkekte bir X kromozomunun fazladan bulunması nedeniyle 47 kromozom vardır. Bu ‘extra’ X kromozomu nedeniyle erkeklerin buluğ çağından sonra testisleri gelişmediğinden genellikle erkeklik hormonu seviyesi düşüktür. Buna bağlı olarak vücut ve yüzde kıllanmada azalma, uzun boy ve kol bacak uzunluğu meydana gelir. Kas gelişimi az, yağlanma fazla ve geniş pelvis yapısı çoğu erkekte mevcuttur. Jinekomasti yani göğüslerde büyüme bazı erkeklerde olabilir.
Klinefelter sendromlu her erkekte aynı özellikler olmayabilir. Erkek tipi normal kıllanma, kas yapısı ve erkeklik hormonu seviyesi normal olan Klinefelter sendromlu erkeklerde vardır. Ancak tüm erkeklerin testis boyutları normal boyutların çok altındadır. Sperm çıkışı çok nadir literatürde bildirilmiştir, genellikle azospermi (azoospermia) yani menide hiç sperm yoktur. Bu nedenle yine literatürde bildirilen nadir vakalar dışında doğal yolla çocuk sahibi olma şansları yoktur.
Klinefelter sendromlu erkeğin çocuğu olur mu?
Klinefelter sendromlu erkeklerde dışarı sperm çıkışı olmadığı için doğal yolla çocuk sahibi olma şansları yoktur. Ancak literatürde birkaç vaka bildiriminde Klinefelter sendromlu erkeklerin doğal yolla eşlerinin gebe kaldığı bildirilmiştir. Çok nadir olarak Klinefelter sendromlu erkekte az sayıda sperm çıkışı olabilir. Y kromozomunun varlığı erkeklerin cinsel özelliklerini sağlar, fakat testislerin az gelişmiş olması nedeniyle bazı erkeklerde yeterli erkeklik hormonu üretimi de olmayabilir. Klinefelter sendromu mevcut erkeklerde hormon testleri, genetik testler, semen analizi ve kan testleri yapılarak kısırlık teşhis edilebilir.
Günümüzde Mikro TESE ameliyatı ile Klinefelter sendromlu erkeklerin testis dokusundan sperm elde edilerek eşlerinin yumurtalarının bu spermlerle döllenmesi (mikroenjeksiyon yöntemi) yani tüp bebek yöntemleri ile baba olmaları mümkündür.
Klinefelter sendromlu erkekte sperm bulunur mu?
Mikro TESE ameliyatı ile Klinefelter sendromlu erkeklerde testis dokusundan tüp bebek uygulaması için sperm başarılı bir şekilde elde edilebilir. Fertility and Sterility dergisinin Nisan 2011 sayısında yayınladığımız makalemizde 106 Klinefelter sendromlu erkeğin 50’sinde (%47) sperm bulma başarısı gösterdik (Bakırcıoğlu ME, Fertil Steril 2011).
Klinefelter sendromlu erkeklerde testis dokusundan sperm bulmada MikroTESE tekniği diğer tekniklere göre daha yüksek oranda sperm bulma olasılığı sağlar. Dokunun 20-25 kat büyütülmesi ile testis dokusu içerisindeki bölgesel genişlemiş kanalcıklar (tubuller) kolaylıkla tespit edilebilir.
Fotografta penset ucu ile gösterilen bölgede yaklaşık 1,5-2 mm uzunluğunda genişlemiş (sperm üreten bölge) tek bir kanalcık görülüyor
Klinefelter sendromlu erkeklerde Mikro TESE ile sperm bulma başarısı, genetik bozukluk olmayan diğer azoospermik erkeklere karşılaştırıldığında fark olmadığını tespit ettik. Klinefelter sendromlu erkeklerin testislerinde sperm üretimi diğer üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkeklere kıyaslandığında düşük olmadığını göstermiş olduk.
İlk MikroTESE operasyonu başarısızlığı olan Klinefelter Sendromlu erkekte ikinci MikroTESE’de sperm bulunur mu?
Nisan 2021 yılında Fertility and Sterility dergisinde yayınlanan makalemizde 125 ilk mikroTESE ameliyatında sperm bulunamayan azoospermik erkekte ikinci mikroTESE denemesinde sperm bulma başarımızı bildirdik. Çalışmamızda ikinci mikroTESE denemesinde 23 erkekte sperm bulunduğu yani yaklaşık olarak 5 erkeğin 1’inde ikinci denemede sperm bulunabileceğini belirttik.
125 azoospermik erkek içerisinde 14 erkekte Klinefelter sendromu saptanmış ve ilk mikroTESE ameliyatında sperm bulunamamıştı. İkinci mikroTESE ameliyatı geçiren 14 Klinefelter sendromlu erkeğin 7’sinde sperm bulma başarısı gösterdik. Vakaların yaklaşık yarısında sperm bulunma oranı ilk mikroTESE de sperm bulma oranımıza eşit çıktı. Sonuçta Klinefelter sendromlu erkekte testis dokusunun yapısının çok farklı olması ve çok küçük alanlarda sperm üreten bölgelerin varlığı gibi nedenler operasyonun başarısında cerrahın tecrübesini ve mikocerrahi bilgisini ön plana çıkarmaktadır. Alınan milimetrik parçalar üzerinde çalışan embriyologların tecrübe ve dikkati de sperm bulma başarısı üzerinde doğrudan etkilidir.
Klinefelter sendromlu erkeğin yaşı sperm bulma başarısını etkiler mi?
Mikro TESE ameliyatı ile sperm bulunan ve sperm bulunmayan erkekler üzerinde yaptığımız araştırmada erkeklerin yaşının sperm bulma üzerinde etkisi olduğunu gösterdik. Yaşı 35’in altında olan erkeklerde sperm bulma başarısının, 35 yaşın üzerindeki erkeklere oranla daha yüksek olduğunu yaptığımız çalışmamız göstermiştir. İlerleyen yaş ile birlikte testis içerisinde sperm üreten kanalcıkların (tubullerin) yapılarının bozulmasının (dejenerasyon) sperm bulma başarısını azalttığını düşünüyoruz (Bakırcıoğlu ME, Urology 2006).
Klinefelter sendromlu erkeğin tüp bebekte şansı nedir?
Klinefelter sendromlu erkeklerden Mikro TESE ile elde edilen spermler eşlerinden alınan yumurtalara mikroenjeksiyon (ICSI yöntemi) ile aktarılmasında döllenme ve gebe kalma oranlarını araştırdık. Tüp bebek yöntemleriyle (mikroenjeksiyon) döllenme oranı, genetik yapı bozukluğu bulunmayan azospermik erkeklere aynı oranda olduğunu gördük.
Elde edilen embriyoların transferi ile gebelik (%53) ve canlı doğum oranlarında da diğer azospermik erkeklere benzer oranda olduğunu saptadık. Klinefelter sendromlu erkeklerin tüp bebek yöntemleri ile çocuk sahibi olma şansları, genetik bozukluk olmasına rağmen diğer azospermik erkeklerden düşük değildir (Bakırcıoğlu ME, Fertil Steril, 2011).
Klinefelter sendromu erkeğin çocuğunda genetik sorun olur mu?
Klinefelter sendromu erkeklerin testislerinden elde edilen spermlerin tüp bebek yöntemlerinde kullanılması yoluyla çocuk sahibi olmaları mümkündür. Birçok makalede tüp bebek yoluyla doğan çocuklarda genetik yapı bozukluğu olmadığı bildirilmesine rağmen kılavuzlarda genetik danışmanlık alınması ve embriyolarda genetik testler yapılması hala önerilmektedir.
Klinefelter Sendromlu küçük bir grup erkekten MikroTESE ameliyatı ile alınan spermlerle tüp bebek yapılarak elde edilen embriyoların genetik incelemesinde genetik anomali riskinin artabileceğini gösterdik (Bakırcıoğlu ME, Türk Üroloji Dergisi 2003).
İleri yıllarda çok geniş bir seride (106 vaka) Klinefelter sendromlu erkeklerden elde edilen spermlerle yapılan tüp bebek tedavileri sonrasında doğan 29 bebeğin 23'ün de yaptığımız genetik incelemeler neticesinde kromozomlarının normal olduğunu tespit ettik (Bakırcıoğlu ME, Fertil Steril 2011).
Klinefelter sendromu tedavisi nasıl yapılır?
Klinefelter sendromu genetik bir hastalıktır ve kesin tedavisi yoktur. Tedavi seçenekleri, sendrom sonucunda meydana gelen belirtileri yönetmek ve iyileştirmek için uygulanmaktadır. Eğitim desteği, konuşma terapisi, danışmanlık, kozmetik cerrahi gibi seçenekler mevcuttur.
Bir hastaya Klinefelter sendromu teşhisi konulduktan hemen sonra kapsamlı bir nörogelişimsel değerlendirme önerilir. Bebeklik döneminde ve erken çocukluk döneminde fizik tedavi, bebek stimülasyon programları gibi uygun tedavileri belirlemek için kapsamlı bir gelişimsel değerlendirme istenebilir.
Klinefelter sendromu olan çoğu erkek normal ve üretken bir yaşam sürmeyi bekleyebilir. Erken tanı, eğitimsel müdahaleler, tıbbi yönetim ve güçlü sosyal destek, her bireyin yetişkinlikteki potansiyelini yükseltebilir.
Cinsel gelişimi normalleştirmek, libidoyu artırmak, aşırı östrojen üretimini önlemek için erkeklik hormonu tedavisi başlatılabilir.
Klinefelter sendromlu erkekte sperm bulma olasılığı nedir?
Testis dokusundan cerrahi yolla (ameliyatla) sperm elde etme teknikleri üretim bozukluğu olan erkeklerde standart bir tedavi yöntemi olarak 1990’lı yılların sonundan beri kullanılmaktadır. Klasik TESE yöntemi ilk zamanlarda rastgele testis dokusundan parça almak suretiyle sperm elde etme yöntemi olarak kullanılmıştır. Dr. Schlegel tarafından 1999 yılında tarif edilen Mikro TESE ameliyat tekniği ile testis dokusu ameliyat mikroskobu ile taranarak sperm üretimi olan bölgeler seçilmek suretiyle doku örnekleri alınmaya başlanmıştır. Sonuç itibari ile bu yöntem testis dokusundan çok küçük doku örnekleri alınması ve daha yüksek oranda ve sayıda sperm elde etme imkanı sağlamıştır .
Mikro TESE yöntemi sayesinde özellikle Klinefelter sendromlu erkeklerde sperm bulma başarısı Klasik TESE yöntemine göre önemli oranda artmıştır. Klinefelter sendromlu erkeklerde Mikro TESE ameliyatı ile bir çok geniş seride yaklaşık %50 oranında sperm bulma şansı olduğu bildirilmiştir.
Fotografta Klinefelter sendromu erkeğin testis dokusunda çok küçük bir bölgede genişlemiş kanalcıklar görülüyor (x20 büyütme)
Mikro TESE öncesinde 3-6 ay erkeklik hormonunu yükseltmek için çeşitli tedaviler uygulanabilir. Klinefelter sendromlu erkeğin özellikle bir Üroloji/Androloji doktoru tarafından değerlendirilmesi gerekir.
Klinefelter sendromu riskli midir?
Klinefelter sendromu olan kişilerde, bazı hastalıklar ve koşulların bulunma riski daha fazladır.
Görülmesi olası sağlık problemleri şunlardır (her Klinefelter sendromlu erkekte olması beklenmez ancak riski yüksek diye ifade edebiliriz):
- Osteoporoz,
- Şeker hastalığı,
- Akciğer hastalığı,
- Meme kanseri,
- Testis kanseri,
- Anemi,
- Kısırlık,
- Depresyon veya diğer psikiyatrik durumlar,
- Lösemi,
- Hodgkin olmayan lenfoma,
- Tiroit hastalığı,
- Uyku apnesi,
- Yüksek kolesterol,
- Varisli damarlar.
Kemik ve kas gelişimine yardımcı olan erkeklik hormonu tedavisinin, yukarıdaki hastalıkların çoğunun riskini azaltabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle Endokrin uzmanı veya konu ile ilgili Üroloji uzmanı takibinde olmaları önerilir.
47,XYY sendromu nedir?
Süper erkek sendromu olarak da adlandırılan bu genetik bozuklukta erkeklerin dış görüşlerinde bir anormallik yoktur. Ancak fazla olan bir Y kromozomu nedeniyle sperm üretiminde azalma ve bazı 47,XYY sendromlu erkeklerde azospermi (azoospermia) yani menide sperm olmaması durumu görülebilir.
Mikro TESE ile azospermik 47,XYY erkeklerde testis dokusundan sperm elde etmek mümkündür. Spermlerin tüp bebek yöntemlerinde kullanılması ile 47,XYY sendromlu erkeklerin çocuk sahibi olma imkanı vardır. Spermler içerisinde kromozomal anomali olma riski nedeniyle genetik danışmanlık ve tüp bebek uygulamalarında embriyolara genetik inceleme gerekebilir.
46 XX sendromu (de la Chapelle sendromu)
Bu sendrom Klinefelter sendromuna benzer özellikler göstermekle birlikte kromozom yapısında Y kromozomunun uzun kolunun kaybı ve kısa kolunun X kromozomu üzerine yerleşmesi ile meydana gelir. Nadir görülen (1/20.000) bir genetik hastalıktır. Erkeklik özelliklerinin gelişmesini sağlayan Y kromozomunun kısa kolundaki SRY geninin X kromozomuna yerleşmesidir.
Testislerin gelişimi Klinefelter sendromunda olduğu gibi normalin çok altındadır. Hastaların boyları Klinefelter sendromu erkeklerden daha kısa ve peniste idrar deliğinin yerinde olmaması (hipospadias) veya testislerin karın içerisinde kalması (inmemiş testis) görülme sıklığı daha fazladır. Erkeklik hormonu seviyesi çoğunlukla normalin altındadır.
46,XX erkeklerde Y kromozomunun uzun kolunda olan AZF bölgelerindeki genler olmadığından sperm üretimi testiste olmaz. Testisten sperm elde etme operasyonları ile sperm elde edilemez.
