Azospermi Nedir? Azospermi Tedavisi Nasıl Yapılır?

Azospermi’nin nedenlerinin araştırılması ve teşhis konulması için öncelikle erkeklerin bir üroloji uzmanı tarafından değerlendirilmesi ve muayene edilmesi gerekir.

Azospermi’nin en sık karşılaşılan nedenleri nelerdir?

En sık görülen azospermi nedenleri arasında testise ait nedenler yer almaktadır (%60-70). Bunlar:

1- Doğumsal nedenler: testisin gelişmemesi -anorşi-, inmemiş testis, genetik bozukluklar örneğin kromozom bozuklukları veya y kromozom üzerindeki genlerin kaybolması (delesyon)

2- Doğum sonrası nedenler: yaralanmalar, cerrahi müdahaleler, testis tümörü, testis torsiyonu (testisin kendi etrafında dönerek boğulması, kan akımının kesilmesi), kabakulak hastalığına bağlı testisin iltihaplanması, toksik maddeler (kemoterapi), radyasyona maruz kalma (radyoterapi), Aşırı sıcağa maruz kalma, erkeklik hormonu gibi anabolik steroid kullanımı, karaciğer sirozu veya böbrek yetmezliği gibi sistemik hastalıklar.

3- Nedeni bilinmeyen (idiyopatik) nedenler: Testise ait azospermi nedenlerinin bilinen hastalıklar dışında yaklaşık %50’sinde günümüzde halen teşhis konulamamaktadır. Bu gruptaki erkekleri nedeni bilinmeyen (idiyopatik) azospermik erkekler olarak adlandırmaktayız.

Tıkanıklığa bağlı olmayan azospermi’de geçmiş ile ilgili hangi durumlar/hastalıklar önemlidir?

İnmemiş testis: Özellikle eğer çift taraflı ise erken çocuk yaşlarında testisler cerrahi yolla indirilmiş olsa bile azospermiye neden olur. Tıkanıklığa bağlı olmayan azospermi’de en sık karşılaşılan nedenlerin başında tek veya çift taraflı inmemiş testis gelmektedir. Tek veya çift taraflı inmemiş testis ile doğan erkek çocuklarında günümüzde 1 yaşına kadar torbaya inmemişler ise operasyon önerilmektedir. Çocukluk çağında testisleri yerine indirilen erkeklerde, erişkin yaşta azospermi tespit edilse bile testis dokusunda sperm bulma şansı yüksektir. Tüp bebek yöntemleri (mikroenjeksiyon) ile gebelik oranları, menide az sayıda spermi olan erkeklerde elde edilen başarıyla aynı düzeydedir.

Genetik hastalıklar: Klinefelter sendromu (47,XXY), 47,XYY sendromu en sık görülen kromozomal sayısal hastalıklardır. Ayrıca kromozom yapısal sorunları da azospermi’ye neden olabilir. Y kromozomu mikrodelesyon testi (AZF bölgeleri) tıkanıklığa bağlı olmayan azospermik erkeklerde bakılması gereken testlerdendir.

Kemoterapi ve radyoterapi: Testis içerisinde sperm üretiminden sorumlu olan ana hücreleri kısa sürede etkiler. Erişkin erkeklerde kemoterapi ile birlikte kısa süre içerisinde azospermi oluşur. Kullanılan ilaç türüne ve süresine bağlı olarak, örneğin alkalize eden ilaçlar en fazla toksik etki gösterir ve kalıcı azospermi’ye neden olurlar. Kemoterapi sonrası azospermi gelişen erkeklerde dokudan sperm elde etme teknikleri ile yaklaşık %50-60 oranında sperm elde edilebilir.

Kabakulak orşiti: Erişkin çağda geçirilen kabakulak eğer testis tutulumuna yol açarsa testislerde şişme (orşit) ve çok şiddetli ağrı meydana gelir. Oluşan bu enfeksiyon testiste geri dönüşümsüz olarak sperm üreten kanalcıklar içerisindeki sperm üreten kök hücrelerin ölümüne yol açarak azospermi’ye kadar giden sperm sayısında azalmalara yol açabilir. Testisler enfeksiyon sonrasında normal boyutların altına inebilir ve erkeklik hormonu üretimi de bazı erkeklerde düşebilir.

Testis travması, testis torsiyonu veya testis tümörü: Azospermi’ye neden olabilir. Şiddetli sperm yapım bozukluğu olan erkeklerde ve azospemik erkeklerde testis tümörü görülme sıklığı yüksektir.

Hipogonadotropik hipogonadizm: Vücut kıllanma azlığı, jinekomasti, puberte (ergenlik) gecikmesi, testislerin küçük kalması, uzun kol ve bacak boyu androjen azlığının belirtileridir. Erkeklik hormonu azlığına bağlı ve aynı zamanda testisten sperm üretimini sağlayan hipofiz hormonu (FSH) azlığına bağlı olarak erkeklerde azospermi görülür.

Akraba evliliği: Türkiye genelinde oranı %20, doğuya doğru bazı bölgelerde oran %40-50 civarına yaklaşıyor. Kendi hasta serim üzerinde yaptığımız çalışmada nedeni bilinmeyen üretim bozukluğuna bağlı azospermik 246 erkeğin 81’inde (%33) anne ve babasının yakın akraba olduğunu tespit ettik (Özman ve Bakırcıoğlu, Fertility and Sterility Reports, Dec. 2020). Türkiye’de nedenini bilmediğimiz üretim bozukluğuna bağlı azospermik 3 erkekten 1’inde anne ve babası akraba olduğunu gördük. Bu ailelerde başka kardeşlerin infertil olma sıklığı, anne ve babası akraba olmayan ailelerden 3 kat daha fazlaydı. Nedenini bilmediğimiz üretim bozukluğu olan bu erkeklerde anne ve babadan gelen genler ile ilgili sorun olma olasılığının çok yüksek görüyoruz. Akraba evliliğiyle ilgili olan azospermi yazımızı okumak için tıklayın.

Geçmişte yaptığımız genetik araştırmalarda Dünyada ilk kez azospermi’ye yol açan 4 geni tespit ettik:

• TEX15 (Okutman ve ark., Human Molecular Genetics, 2015),
• NPAS2 (Ramasamy ve ark., Fertility and Sterility, 2015),
• MAGEB4 (Okutman ve ark., J Asist Reprod Genet, 2017),
• GTF2H3 (Clavijo ve ark., Urology, 2018)

Azospermi’ye neden olan bu genler anne ve babası akraba olan Türk ailelerde tespit edildi. Buna benzer genetik araştırmalar yaparak erkekte sperm üretiminden sorumlu olan diğer genlerin de keşfedilmesini sağlayacaktır.

Nedeni bilinmeyen üretim bozukluğuna bağlı azospermi: %50 oranında erkekte sperm üretimini bozan nedenleri açıklayamıyoruz. Genetik alanında yapılacak araştırmalar (örneğin akraba evliliği sonrasında erkek çocuklarında sperm üretim veya fonksiyon bozukluğu olan aileler) altta yatan sorunların anlaşılmasını sağlayacaktır.

Tıkanıklığa bağlı olmayan azospermik erkeklerde hangi fizik muayene bulguları mevcut olabilir?

Fiziksel görünüşte çoğu azospermik erkekte ayırt edici özellik bulunmaz. Ancak genital muayenede testisler genelde küçük ve yumuşak kıvamdadır. Spermi dışarı taşıyan kanallar epididim ve vas deferens muayenede normal olarak hissedilir.

Bir kısım azospermik erkeklerde testis boyutları oldukça küçüktür. Örneğin Klinefelter sendromu (47,XXY) veya hipogonadotropik hipogonadizm’de testis boyutları 2-3 ml boyutlarındadır ve sert kıvamdadır. Normal testis boyutunun ortalama 20 ml olduğunu belirtirsek, bu boyutlar normal boyutların çok altındadır. Vücut kıllanması genel olarak Klinefelter sendromu ve hipogonadotropik hipogonadizm olan erkeklerde çok az, göğüslerde büyüme (Jinekomasti) ise bazı erkeklerde mevcuttur.

Tıkanıklığa bağlı olmayan azospermik erkekte radyolojik görüntüleme önemli mi?

Elle muayene bulgularında bir özellik olmadığı taktirde (örneğin testiste ele gelen kitle, varikosel, testis dışarısında kitle, hidrosel) testis ultrasonu gerekmez. Semen volümü yani miktarı normal seviyede olduğundan ve elle muayenede sperm kanalları normal olarak ele geldiğinden rektal yolla ultrason (TRUS) ile prostat veya vezikülo-seminalis keselerinin görüntülenmesi gerekmez.

Tıkanıklığa bağlı olmayan azospermik erkeklerde hormonal değerlendirme nasıl yapılır?

Hipofiz bezinden salgılanan Folikül Stimülan Hormon (FSH) ve Lüteinizan Hormon (LH) hedef organ olan testiste sperm üretimi ve erkeklik hormonunun üretimini sağlar. Sertoli hücrelerinden salgılanan inhibin ve Leydig hücrelerinden salgılanan erkeklik hormonu negatif geri besleme (feed-back) mekanizması ile FSH, LH salgılanmasına baskılayarak spermatogenez için lokal hormonal seviyelerini dengede kalmasını sağlar. Eğer sperm üreten germ (kök) hücrelerinde sperm üretiminde bir baskılanmaya yol açan anomali gelişirse inhibin seviyeleri düşer ve FSH seviyesi giderek artar. Bu nedenle serum FSH seviyelerinde yükselme, azalmış spermatogenezin (sperm üretiminin) göstergesidir. Ancak testis içerisinde sperm üretiminin olmadığını göstermez. Daha detaylı incelemek için tıklayınız.

Bir grup azospermik erkeklerde testisi etkileyen patoloji erkeklik hormonu üretiminin de azalmasına (hipogonadizm) ve LH seviyelerinin de yükselmesine neden olur. Bu nedenle azospermik erkeklerde ilk değerlendirme olarak FSH, LH ve erkeklik hormonu değerlerine bakılır.

İnhibin bakılması yapılan çalışmalarda FSH değerinden farklı ve anlamlı bir bilgi vermediğinden, pahalı ve sonuçları farklı çıktığından önerilmemektedir. Erkeklik hormonu değerlerinin düşük olduğu erkeklerde jinekomasti mevcut ise prolaktin değeri ve TSH, tiroid hormonlarının ölçümü de gerekir.

Azospermik erkeklerde FSH, LH ve erkeklik hormon seviyeleri nasıl seyreder?

FSH sperm yapımını kontrol eden hormonal döngünün, LH ise erkeklik hormonu üretimini kontrol eden döngüyü kontrol eden hormon olduğu için altta yatan nedenin hipofiz (FSH, LH hormonları) kaynaklı mı veya testis yapısal bozukluğu mu olduğunun ayrımını yapmak genelde oldukça kolaydır. Sperm üretim bozukluğu olan erkeklerde hormonlara ait özellikler aşağıda örneklendirilmiştir:

1. FSH yüksek, LH ve erkeklik hormonu seviyeleri normal: Hipofiz ile ilgili sorun yok, testiste Leydig hücreleri erkeklik hormonu üretimini yapabiliyor. Yükselmiş FSH seviyesi sperm üretimine ait bir sorun olduğunu göstermektedir. Bu tip hormon seviyeleri AZFc delesyonuna bağlı erkeklerde veya sperm üreten hücrelerinde mitoz veya mayoz bölünmede duraklama (erken spermatosit, spermatosit) sorunlarında görülür.

2. FSH Normal sınırlarda, LH ve erkeklik hormonu normal sınırlarda: Meni miktarı normal ise iki durumdan dolayı azospermi olabilir:

• Sperm anallarda tıkanıklık
• Sperm üretiminde geç dönemde duraklamaya (spermatid) bağlı sperm üretim bozuklukları

İki durumu birbirinden ayırmak çoğu zaman klinik bulgularla mümkün olmadığından testis biyopsisi ile testis içerisinde sperm varlığı saptanır.

3. FSH ve LH yükselmiş ve erkeklik hormonu düşük: Hipofiz bezi sperm yapımı ve erkeklik hormonu üretimini düzeltmek için aşırı miktarda hipofizer hormon üretimine geçmiş, sorun hipofizer kaynaklı değil, yine testis kaynaklıdır. Örnek olarak kromozom yapı bozukluğu olan Klinefelter sendromlu erkekler, kabakulak hastalığına bağlı orşit geçiren erkekler. Erkekte oluşan testis yetmezliği durumunun bir benzeri kadınlarda da görülür. Örneğin erken menapoz veya menapoz döneminde yumurtalıkların kadınların FSH ve LH seviyeleri

4. FSH, LH ve erkeklik hormonu seviyeleri çok düşük : Hipotalamus-hipofizer sistemde sperm üretimi ve erkeklik hormonu üretimini sağlayacak yeterli hormon salgılanmamaktadır. Hipogonadotropik hipogonadizm olarak adlandırılan durum mevcuttur.

5. Erkeklik hormonu seviyeleri çok yüksek FSH ve LH çok düşük: Erkeklik hormonu kullanımı ile hipofiz hormonları baskılanmıştır. Sporcular veya cinsel gücü arttırmak amacıyla kullanılan erkeklik hormonu ilaçları hipofiz bezinden hormon salgısını baskılayarak testiste hem erkeklik hormonu hem sperm üretimini durdurur. LH hormonu benzeri (hCG ve benzeri ilaçlar) kullanımı erkeklik hormonu salınımını aşırı arttırarak FSH ve LH salgısının baskılanmasına yol açar.

Erkekte ‘normal’ FSH değeri nedir?

Laboratuvarlarda erkek FSH değerleri için referans değerleri mIU/ml biriminde 2-20 arasındaki gösterilir. Ancak yapılan çalışmalarda sperm üretim bozukluğu olan erkeklerde ortalama FSH değeri 7,6 mIU/ml üzerinde olduğu tespit edilmiştir. Pratikte erkeklerde 5 mIU/ml üzerinde FSH değeri sperm üretim bozukluğu olabileceğini düşündürür. FSH değeri 8 mIU/ml üzerinde ise üretim bozukluğu lehine olarak değerlendiririz.

Azospermik erkekte hormon değerlendirmeleri sonuçlarına bakılarak veya testis boyutuna göre testis dokusunda sperm varlığı anlaşılır mı?

 

Günümüze kadar azospermik erkeklerde yapılan tüm araştırmalarda testis dokusunda sperm varlığını gösteren bir belirteç olup olmadığı analiz edilmiştir. FSH, LH, İnhibin B ve AMH hormonlarının sperm varlığını gösteren bir belirteç olduğu araştırılmış. Ancak tüm çalışma sonuçlarının analizinden çıkan sonuç, hiçbir hormon değerinin veya testis boyutlarının sperm bulma açısından belirleyici olmadığıdır. Amerikan Üreme Sağlığı, Üroloji Derneği ve Avrupa Üroloji Derneği Kılavuzlarında bu konuda fikir birliği vardır.

Tıkanıklığa bağlı olmayan azospermik erkekte hangi genetik testler istenmeli?

Kemoterapi, radyoterapiye bağlı azospermi veya kabakulak orşiti gibi belirgin testiste sperm üretim bozukluğuna yol açan bir neden yoksa altta yatan genetik sorunların araştırılması açısından kromozom analizi ve Y kromozom mikrodelesyon testleri istenmelidir. Genetik incelemelerle ilgili daha fazla bilgi almak için tıklayınız.

En sık karşılaşılan sperm üretim bozukluğuna yol açan kromozom bozukluğu nedir?

Klinefelter Sendromu, 47,XXY üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkeklerde en sık karşılaşılan kromozom yapı bozukluğudur. Azospermik erkeklerin %10-15’in de Klinefelter sendromu rastlanır. Bir diğer kromozom sayısal bozukluğu 47,XYY sendromudur ve bu kromozom bozukluğunda ejakülatta az sayıda sperm çıkışı veya azospermi görülebilir.

Klinefelter sendromunun bir varyasyonu olarak değerlendirilen erkek fiziksel özelliklerini gösteren 46,XX sendromu (Y kromozomunun uzun kolunun tamamen kaybı) nadiren karşılaşılır. Bu erkeklerde testislerin gelişimi Klinefelter sendromu gibi küçüktür ancak testis dokusunda sperm bulma imkânı yoktur, TESE işlemi önerilmez.

Yukarıda saydığımız sayısal kromozom bozuklukları dışında sperm üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkeklerde kromozom yapısal bozuklukları da bulunabilir. Translokasyon yani kromozomların parçalarının koparak başka kromozom üzerine yapışması en sık görülen yapısal bozukluktur.

Y kromozom mikrodelesyonu (kaybı) tıkanıklığa bağlı olmayan azospermik erkeklerde ne sıklıkla görülür?

 

Y kromozom mikrodelesyonu (delesyon=kayıp, silinme) yani Y kromozomunun uzun kolu üzerinde bulunan ve sperm üretiminden sorumlu olan genlerin babadan oğula geçmemesi sonucu sperm üretiminde bozulma olur. Üretim bozukluğuna bağlı azospermik erkeklerin yaklaşık %10’unda Y kromozomu mikrodelesyonu (kaybı) görülür.

Y kromozomu üzerinde bulunan genler üç bölüme ayrılır:

• AZFa
• AZFb
• AZFc

Bu bölgeler içerisinde AZFc bölgesindeki genlerin kaybı en sık görülür. AZFb ve AZFa bölgelerindeki genlerin kaybına daha az sıklıkta karşılaşıyoruz.

AZFa ve AZFb bölgesinde kayıp olan azospermik erkeklerde testis dokusunda sperm bulunur mu?

 

AZFa ve/veya AZFb bölgelerindeki genlerin tümünün kaybında testis içerisinde sperm üretimi olmadığını biliyoruz. Ancak özellikle AZFb bölgesinde çok az gen taraması (2 bölge) bakılmış ise daha çok gen taraması gerekir. Literatürde AZFb bölgesi klasik taramada kaybı olan 2 erkekte menide çok az sayıda sperm varlığı tespit edilmiştir. Bu erkeklerde AZFb bölgesindeki genlerin geniş panel ile taranması kısmi bir kayıp olduğunu göstermiştir (Stouffs K. ve ark., Andrology, 2017). Bu nedenle biz kliniğimizde AZFb bölgesi kaybı olan azospermik erkeklerde mikro-TESE önermeden geniş panel ile tarama yapıyoruz. AZFb kısmi kaybı olan erkeklerde testis dokusunda sperm bulma şansı vardır.